來源：返樸
過去，人們一直認為，成年人的大腦中生長出新的神經(jīng)元[注1]主要是用來學習和記憶的。然而，近年的一系列研究挑戰(zhàn)了這一觀念，人們發(fā)現(xiàn)，新生神經(jīng)元與遺忘、注意力及心理健康都密切相關?！?/p>
2019年春天，在美國馬里蘭州國家心理健康研究所（NIMH），神經(jīng)生物學家Heather Cameron進行了一項簡單的實驗：將一只成年大鼠置于放有水瓶的塑料盒中，每當大鼠開始喝水時，研究人員就制造出恐怖的噪音，看大鼠有什么反應。由于海馬體是參與學習和記憶的重要腦區(qū)，研究人員就選擇了一種海馬區(qū)域有神經(jīng)發(fā)生缺陷的大鼠，他們發(fā)現(xiàn)，正常大鼠在聽到噪音后會立即停止喝水，環(huán)顧四周探查；而缺陷大鼠卻繼續(xù)埋頭飲水。有趣的是，如果塑料盒中沒有水瓶，只是給大鼠放噪音，那么兩組大鼠聽到噪音后都會立即環(huán)顧四周，查找聲音的來源。研究人員據(jù)此認為，神經(jīng)發(fā)生缺陷的大鼠似乎很難將注意力從一項任務（喝水）轉(zhuǎn)移到另一項任務（查找聲音來源）上。
通常來說，在研究成年動物的海馬體神經(jīng)發(fā)生時，研究人員會使用水迷宮實驗（water maze）或足底電擊實驗（foot shocks）等任務相對復雜的測試，本實驗僅僅是讓大鼠完成喝水這一簡單行為，卻得到了令人驚訝的實驗結(jié)果。Cameron認為，海馬體神經(jīng)發(fā)生缺陷在這一實驗中本不該起任何作用，而實驗結(jié)果顯示，這一缺陷造成的影響出乎意料。
幾十年來，神經(jīng)科學界普遍認為，成年動物個體的海馬體新生神經(jīng)元的主要作用是學習和記憶。然而，近期許多研究都挑戰(zhàn)了這一觀念。遺忘、焦慮、抑郁、壓力以及Cameron的實驗所提到的注意力，可能都與神經(jīng)發(fā)生密切相關。如今，神經(jīng)生物學家們正在重新思考新生神經(jīng)元以及整個海馬體在大腦中的作用。
圖1：海馬體新生神經(jīng)元可能參與的一些過程。記憶連接
“成年動物大腦中存在新生神經(jīng)元”這一假說最早出現(xiàn)在上世紀60年代初。當時MIT的神經(jīng)生物學家Joseph Altman利用放射性同位素標記的方法，成功追蹤到成年大鼠腦神經(jīng)細胞的增殖情況，此后又相繼有許多實驗均支持這一假說。上世紀90年代，加州薩爾克生物研究所（Salk Institute）的Fred “Rusty” Gage使用溴脫氧尿苷（BrdU）成功標記出大鼠和人體的新生神經(jīng)元；同一時期，普林斯頓大學的Elizabeth Gould也證實了成年狨猴（marmoset monkeys）的大腦海馬體存在新生神經(jīng)元，并且特定地存在于齒狀回（dentate gyrus）區(qū)域。盡管仍有科學家懷疑這些研究的可信度，但該領域的研究方向已經(jīng)從爭論成年動物大腦是否存在新的神經(jīng)元，轉(zhuǎn)向到新生神經(jīng)元可能具有什么樣的功能。
2011年，哥倫比亞大學的René Hen團隊培養(yǎng)了一種能延長新生神經(jīng)元存活時間的轉(zhuǎn)基因小鼠，它們的新生神經(jīng)元數(shù)量也較普通小鼠更多。然而，雖然新生神經(jīng)元數(shù)量增加了，它們在水迷宮實驗或回避反應實驗中的表現(xiàn)卻并沒有提升——但是，它們能更好地區(qū)分出兩個極其相似的事件。
研究人員先讓小鼠呆在一個盒子里，用電刺激其足底，再將小鼠放入相似但不完全相同的盒子中，觀察其因恐懼記憶而“僵住”（freeze）的時間。結(jié)果，與正常小鼠相比，擁有更多新生神經(jīng)元的小鼠僵住的時間更短，這意味著它們能夠更快區(qū)分出兩個相似的盒子。
同時期的許多其他研究也印證了這一觀點，特別是有研究表明，神經(jīng)發(fā)生功能退化的老年人更難區(qū)分那些相似記憶中的細節(jié)，這一行為也被學界稱為“模式分離（pattern separation）”。薩克生物研究所Gage實驗室的科學家Sarah Parylak 認為，最容易受神經(jīng)發(fā)生所影響的記憶是那些相似的記憶。
隨著模式分離相關研究的深入，科學家們也開始探究已有的神經(jīng)網(wǎng)絡是怎么整合新生神經(jīng)元的。內(nèi)嗅皮層是大腦中具有廣泛神經(jīng)網(wǎng)絡連接的腦區(qū)，參與記憶、導航和時間感知等認知過程，研究表明，齒狀回產(chǎn)生的新生神經(jīng)元為了連上內(nèi)嗅皮層（entorhinal cortex/EC）的神經(jīng)元，需要與已有的成熟神經(jīng)元競爭。基于更加精細的解剖圖像，科學家發(fā)現(xiàn)，嚙齒動物的新生神經(jīng)元在與內(nèi)嗅皮層建立連接前，似乎會先利用齒狀回與內(nèi)嗅皮層之間已存在的神經(jīng)突觸作為過渡。
圖2。 內(nèi)嗅皮層及海馬區(qū)位置關系示意圖。| 圖源：Principles of neural science， 5th edition， p409。為了進一步探索新舊神經(jīng)元之間的聯(lián)系，哈佛大學干細胞研究所Amar Sahay的研究組在不同年齡段的小鼠中過表達蛋白KLF-9（Krüppel-like factor 9），破壞大腦神經(jīng)元樹突棘，使得神經(jīng)元之間無法連接。結(jié)果，已有的神經(jīng)元連接消失后，新生神經(jīng)元的連接增加了：在模式分離實驗中，年齡較大的過表達KLF9小鼠比同齡對照小鼠明顯表現(xiàn)更好。Sahay認為，這是由于成年小鼠的齒狀回新生神經(jīng)元減少了原有神經(jīng)元再激活的可能性，從而防止了記憶混淆。這好比去一家熟悉的餐館，不過廚師換了，盡管是同一個地點、同一幢大樓，但提供的菜品卻不一樣，這些體驗很容易被混淆。我們之所以能夠?qū)⑺鼈儏^(qū)分開來，很可能是由于新生神經(jīng)元在模式分離中發(fā)揮了作用。
當然，到目前為止，以上結(jié)論還只是推測，研究人員尚未真正觀察到人腦中的神經(jīng)發(fā)生活動，也并不清楚人腦活動與小鼠大腦中觀察到的活動是否相同。此外，盡管許多科學家都已認同成人大腦中也存在神經(jīng)發(fā)生的過程，但對其具體功能還未達成共識。
除了與模式分離有關外，研究人員還發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)發(fā)生對遺忘的作用可能比對記憶的作用更加重要。
成人新生神經(jīng)元如何連入大腦神經(jīng)網(wǎng)絡
近年來，利用顯微成像技術研究人員發(fā)現(xiàn)海馬體齒狀回的新生神經(jīng)元在整合入大腦的神經(jīng)網(wǎng)絡時會經(jīng)歷一系列的變化。這一過程大致如下：
圖3：新生神經(jīng)元整合入大腦神經(jīng)網(wǎng)絡過程示意圖。（1）神經(jīng)干細胞分裂形成一個新的神經(jīng)元（綠色）。（2）新生神經(jīng)元不斷生長，從水平方向旋轉(zhuǎn)到垂直方向，連接到位于齒狀回的一個中間神經(jīng)元（黃色），并逐漸與已成熟的齒狀回神經(jīng)元（藍色）及海馬體神經(jīng)元（紅色）建立聯(lián)系。（3）一旦突觸形成，已成熟神經(jīng)元將信號發(fā)送到新生神經(jīng)元，后者也開始自主產(chǎn)生信號。在形成大約四周左右，新生神經(jīng)元會高度興奮，將比已成熟神經(jīng)元更頻繁地發(fā)送信號。（4）隨著新生神經(jīng)元與更多神經(jīng)元產(chǎn)生連接，中間神經(jīng)元也開始抑制其活動。Dentate gyrus，齒狀回；Entorhinal cortex neuron，內(nèi)嗅皮層神經(jīng)元；Hippocampus/hippocampal neuron，海馬體/海馬體神經(jīng)元；Immature neuron，未成熟的新生神經(jīng)元；Interneuron，中間神經(jīng)元。遺忘的重要性
“神經(jīng)發(fā)生既參與記憶也參與遺忘”——這聽起來似乎有些矛盾，但多倫多兒童醫(yī)院研究所（the Hospital for Sick Children Research Institute）的一項實驗證明，這一觀點并非無稽之談。
2014年，Paul Frankland團隊的研究表明，當大腦產(chǎn)生更多新生神經(jīng)元時，小鼠會變得更加健忘。他和同事先讓小鼠做跑輪運動以刺激神經(jīng)發(fā)生，再訓練小鼠做學習任務。結(jié)果不出所料：進行過鍛煉的小鼠比未進行鍛煉的小鼠學得更好。而在另一組實驗中，研究人員讓小鼠先學習，在認為信息已經(jīng)儲存（至少短期儲存在海馬體）之后，再令其運動以刺激神經(jīng)發(fā)生。然而令人吃驚的是，在學習之后再刺激神經(jīng)發(fā)生，小鼠的記憶力卻大幅下降了。
Paul Frankland團隊對這一結(jié)果感到十分疑惑。但同時他們也意外地發(fā)現(xiàn)，相較于“先運動、再學習”對記憶的改善程度，“先學習、再運動”對記憶的損害程度更大。隨著進一步深入研究，Paul Frankland意識到這可能正是其他神經(jīng)生物學家所說的“遺忘”。通過計算建模研究也能得出類似結(jié)論：當新生神經(jīng)元插入神經(jīng)環(huán)路時，環(huán)路內(nèi)原有的神經(jīng)連接模式會發(fā)生改變，儲存在這種連接模式中的信息將可能因此而丟失，從而發(fā)生“遺忘”。
這一發(fā)現(xiàn)也令許多神經(jīng)生物學家感到意外。此前科學界對神經(jīng)發(fā)生和遺忘的關系主要有兩種假設：一是正常動物大腦里的新生神經(jīng)元對記憶是有益的；二是遺忘是我們所不想要的。Frankland 認為目前第一個設想依然成立，但第二個設想或許有待商榷。他說：“許多人認為遺忘是記憶系統(tǒng)的某種失敗，但健康人會發(fā)生遺忘。事實上，遺忘對記憶而言其實是非常重要的，記住自己做過的所有的事反而對我們是不利的?！?/p>
上述關于遺忘的新觀點激起了科學界的廣泛討論。最關鍵的問題是，我們不能確定Paul Frankland實驗中的小鼠是真的發(fā)生了遺忘，還是將重復的事件一直識別為新事件。這樣一來，以人為被試就具有更大的優(yōu)勢：你可以直接詢問他們是否確實忘記了，或是還在鑒別不同的記憶。
盡管上述結(jié)論還有許多疑點，但Paul Frankland團隊仍在繼續(xù)他們的研究，他們檢測了小鼠對各種類型記憶的遺忘程度。目前他們正在研究遺忘效應對新、舊記憶產(chǎn)生的損害是否相同。他們先對一組小鼠進行足底電激、再刺激其神經(jīng)發(fā)生，然后把小鼠放回接受過電刺激的容器中。而對另一組小鼠，則在進行足底電刺激一個月后再刺激其神經(jīng)發(fā)生，之后再把小鼠放回原先接受刺激的容器中。研究人員發(fā)現(xiàn)，新生神經(jīng)元只會弱化近期記憶，但并不影響遠期記憶。Paul Frankland認為這一結(jié)果非常合理：我們的日常記憶會變得逐漸牢固，逐漸不依賴海馬體，轉(zhuǎn)而依賴大腦皮層等其他腦區(qū)，這也表明遠期記憶對海馬體神經(jīng)發(fā)生活動的變化會更不敏感。他說：“海馬體會記憶你身上發(fā)生的事，其中多數(shù)都因無關緊要而很快被遺忘。但有一些重要事情的記憶似乎在其他腦區(qū)得到了‘備份儲存’?！?/p>
過表達神經(jīng)回路中的新生神經(jīng)元功能
研究人員認為，神經(jīng)發(fā)生會幫助大腦區(qū)分兩個相似的物體或事件，即參與模式分離的過程。有一種假說認為，新生神經(jīng)元對新事物的興奮性會削弱齒狀回已有神經(jīng)元對外來傳入刺激的響應，進而有助于為新的、但相似的記憶建立起獨立的神經(jīng)環(huán)路。
圖34：模式分離事件中，新生神經(jīng)元的興奮會抑制已有海馬體神經(jīng)元對外來刺激信號的響應，有助于新的、但相似的記憶建立起獨立的神經(jīng)環(huán)路，從而幫助大腦區(qū)分相似事件。超乎記憶的效應
NIMH研究所的Heather Cameron最早進行的實驗就是檢測新生神經(jīng)元和壓力應激之間的聯(lián)系。通過記錄小鼠在有食物的空曠環(huán)境中的行為，Cameron發(fā)現(xiàn)與正常小鼠表現(xiàn)類似，神經(jīng)發(fā)生缺陷的小鼠在空曠環(huán)境中取食也會先有所猶豫。但是如果在放入空曠環(huán)境之前就感受到壓力，神經(jīng)發(fā)生缺陷的小鼠會變得更為焦慮、不敢取食，而正常小鼠則沒有這一應激表現(xiàn)。
Heather Cameron意識到，大多數(shù)科研院所都證明了新生神經(jīng)元參與了學習和記憶，但它們還在其他方面起者作用。海馬體神經(jīng)細胞的表面存在大量的應激激素受體，其中的糖皮質(zhì)激素被認為可以抑制神經(jīng)發(fā)生過程，因此神經(jīng)發(fā)生的減少被認為與鼠類的焦慮和抑郁行為有關。但這一推論尚無直接證據(jù)，因此Heather Cameron和同事們希望能用實驗加以驗證。
他們在阻斷成年小鼠的神經(jīng)發(fā)生后，再給予小鼠適當?shù)膲毫Υ碳?。實驗發(fā)現(xiàn)，與正常小鼠相比，神經(jīng)發(fā)生缺陷小鼠體內(nèi)的糖皮質(zhì)激素水平會回落得更加緩慢，因此它們在行為學測試中也表現(xiàn)得更加古怪，例如：在進入新環(huán)境后會逃避食物、待著一動不動；在被迫游泳時會表現(xiàn)得更加痛苦；喝糖水也比正常小鼠喝得更少。這個實驗表明，神經(jīng)發(fā)生過程的受損與抑郁等癥狀的發(fā)展有直接關系。
神經(jīng)發(fā)生和應激及心理狀態(tài)直接相關，這一發(fā)現(xiàn)激起了Cameron更大的興趣。通過查閱文獻，她發(fā)現(xiàn)許多研究都提示海馬體除了影響學習和記憶外，也可能參與情感過程。由于壓力應激的過程十分復雜，我們很難準確界定壓力體驗如何影響神經(jīng)發(fā)生過程，或新生神經(jīng)元如何影響動物的壓力應激。例如，某些類型的壓力會抑制動物神經(jīng)發(fā)生，而一些間歇性壓力又可以促進新生神經(jīng)元的生長。2019年，Cameron團隊再次證明，新生神經(jīng)元可以幫助PTSD（創(chuàng)傷后應激障礙）模型的大鼠從急性和長期的應激狀態(tài)中恢復。
她的其他研究也證明了神經(jīng)發(fā)生與嚙齒動物的其他行為學特征，如注意力、社交性等相關。2016年，她與普林斯頓大學的Elizabeth Gould證實了新生神經(jīng)元與社交行為密切相關。他們在大鼠中創(chuàng)立了一套等級秩序，再移走居于統(tǒng)治地位的雄鼠，打亂鼠群的社會等級，并研究這一過程對大腦新生神經(jīng)元數(shù)量的影響。他們發(fā)現(xiàn)，社會等級混亂的大鼠，其大腦新生神經(jīng)元數(shù)量少于具有穩(wěn)定社會等級的大鼠，但它們并沒有表現(xiàn)出焦慮或認知退化，只是更不愿花時間與籠里新來的大鼠相處，只愿意與熟識的大鼠待在一起。當刺激其神經(jīng)發(fā)生后，它們再次變得愿意探索也樂于結(jié)交新朋友。
Heather Cameron實驗室關于大鼠注意力轉(zhuǎn)移的研究則脫胎于過去的壓力應激實驗，因為研究人員觀察到實驗大鼠并不總能從一項任務順利切換到下一項任務。她的團隊設計出了開篇所提到的“水瓶實驗”以觀察神經(jīng)發(fā)生缺陷對動物轉(zhuǎn)移注意力的影響。實驗結(jié)果表明，抑制神經(jīng)發(fā)生使注意力下降了50%。
阿爾伯特·愛因斯坦醫(yī)學院（Albert Einstein College of Medicine）的神經(jīng)生物學家J。 Tiago Gon?alves認為這項研究非常有趣，不但可以解釋一些行為學實驗中的發(fā)現(xiàn)，還能解釋其他一些不太一致的行為學實驗結(jié)果。當然，后續(xù)還有許多工作有待開展。
Heather Cameron認為，注意力轉(zhuǎn)換可能是海馬體發(fā)揮的另一重要作用，但長期以來都被大家忽視。此外，她認為新生神經(jīng)元與自閉癥或其他注意力障礙疾病之間很可能還有未被發(fā)現(xiàn)的聯(lián)系，比如在行為學測試中，自閉癥兒童常常很難將注意力從一張圖片轉(zhuǎn)移到下一張圖片上，除非實驗者把原來的圖片拿走。
補充內(nèi)容：大腦其他區(qū)域有新生神經(jīng)元嗎？
一些神經(jīng)生物學家認為，包括人類在內(nèi)的大多數(shù)哺乳動物的海馬體都有持續(xù)存在的神經(jīng)發(fā)生活動。在嚙齒動物和其他一些動物大腦中，科學家們在嗅球也觀察到了神經(jīng)發(fā)生。那么，在大腦的其他區(qū)域是否同樣會產(chǎn)生新的神經(jīng)元呢？這一點還存在許多爭議。
21世紀初，有一些證據(jù)表明靈長動物的紋狀體（一個參與運動規(guī)劃、對獎賞做出反應、自我控制和思維靈活性的腦區(qū)）內(nèi)存在神經(jīng)發(fā)生。2005年，NIMH研究所的Heather Cameron證實大鼠的新皮質(zhì)（一個參與空間推理、語言、運動和認知的腦區(qū)）和紋狀體中存在新生神經(jīng)元。10年后，卡羅林斯卡研究所的Jonas Frisén等人通過成人尸體解剖和碳14測定法確定了神經(jīng)細胞的誕生時間，并證實紋狀體中確實存在新生神經(jīng)元。
Heather Cameron此前的猜想得到了證實，人的一生中，大腦會一直產(chǎn)生各種類型的神經(jīng)元。但新的問題也隨之產(chǎn)生，新生神經(jīng)元個體小、數(shù)量少且分布零散，我們很難觀察并開展研究。
重慶分公司
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